Avapritinib nel tumore stromale gastrointestinale avanzato con mutazione PDGFRA D842V: studio NAVIGATOR
Il trattamento mirato a KIT e PDGFRA con Imatinib ha rivoluzionato il trattamento nel tumore stromale del tratto gastrointestinale; tuttavia, il tumore stromale gastrointestinale PDGFRA Asp842Val ( D842V )-mutato è altamente resistente agli inibitori della tirosin chinasi.
Sono state valutate la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale di Avapritinib, un nuovo inibitore di KIT e di PDGFRA che inibisce potentemente PDGFRA D842V, in pazienti con tumori stromali del tratto gastrointestinale in fase avanzata, inclusi pazienti con tumori stromali gastrointestinali con mutazione D842V in KIT e in PDGFRA, nello studio NAVIGATOR.
NAVIGATOR è uno studio di fase 1 in due parti, in aperto, con aumento della dose e espansione della dose, condotto in 17 siti in 9 Paesi ( Belgio, Francia, Germania, Polonia, Paesi Bassi, Corea del Sud, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti ).
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con un ECOG performance status pari o inferiore a 2 e con un'adeguata funzione degli organi terminali erano idonei a partecipare.
La parte di aumento della dose dello studio ha incluso pazienti con tumori stromali gastrointestinali non-resecabili.
La parte di espansione della dose dello studio ha incluso pazienti con un tumore stromale gastrointestinale con mutazione PDGFRA D842V non-resecabile indipendentemente dalla precedente terapia o tumore stromale gastrointestinale con altre mutazioni progrediti in trattamento con Imatinib e uno o più inibitori della tirosinchinasi, o che avevano ricevuto solo Imatinib in precedenza.
Sulla base delle tendenze di arruolamento, della revisione in corso dei dati dello studio e dell'evoluzione delle conoscenze sul paradigma di trattamento del tumore stromale gastrointestinale, si è deciso che i pazienti con mutazioni PDGFRA D842V sarebbero stati analizzati separatamente; i risultati di questo gruppo di pazienti sono qui riportati.
Avapritinib orale è stato somministrato una volta al giorno nella parte di aumento della dose ( dose iniziale di 30 mg, con livelli di dose crescenti una volta al giorno in cicli continui di 28 giorni fino a quando è stata determinata la dose massima tollerata o la dose raccomandata di fase 2; nella parte di espansione della dose, la dose iniziale era la dose massima tollerata dalla parte di aumento della dose ).
Gli endpoint primari erano la dose massima tollerata, la dose raccomandata di fase 2 e la sicurezza nella parte di aumento della dose e la sicurezza e la risposta globale nella parte di espansione della dose.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti nella parte di aumento della dose e in tutti i pazienti con tumore stromale del tratto gastrointestinale con mutazione PDGFRA D842V nella parte di espansione della dose, e l'attività è stata valutata in tutti i pazienti con tumore stromale gastrointestinale con mutazione PDGFRA D842V che hanno ricevuto Avapritinib e che avevano almeno una lesione target e almeno una valutazione della malattia post-basale mediante radiologia centrale.
Tra ottobre 2015 e novembre 2018 ( cutoff dei dati ), 46 pazienti sono stati arruolati nella parte di aumento della dose, inclusi 20 pazienti con tumore stromale del tratto gastrointestinale con mutazione PDGFRA D842V, e 36 pazienti con tumore stromale gastrointestinale PDGFRA D842V-mutante sono stati arruolati nella parte di espansione della dose.
Al cutoff dei dati nel novembre 2018, 38 su 82 pazienti ( 46% ) nella popolazione di sicurezza ( follow-up mediano di 19.1 mesi ) e 37 su 56 pazienti ( 66% ) nella popolazione PDGFRA D842V ( follow-up mediano di 15.9 mesi ) sono rimasti in trattamento.
La dose massima tollerata era di 400 mg e la dose di fase 2 raccomandata era di 300 mg.
Nella popolazione di sicurezza ( pazienti con tumore stromale gastrointestinale con mutazione PDGFRA D842V dalla parte di aumento della dose e dalla parte di espansione della dose, tutte le dosi ), si sono verificati eventi di grado 3-4 correlati al trattamento in 47 su 82 pazienti ( 57% ), il più comune dei quali è stata l’anemia (14, 17%); non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Nella popolazione con mutazione PDGFRA D842V, 49 su 56 pazienti ( 88% ) hanno avuto una risposta globale, con 5 ( 9% ) risposte complete e 44 ( 79% ) risposte parziali.
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti a dosi di 30-400 mg al giorno.
Alla dose di 600 mg, due pazienti hanno presentato tossicità dose-limitanti ( ipertensione di grado 2, dermatite acneiforme e compromissione della memoria nel paziente 1 e iperbilirubinemia di grado 2 nel paziente 2 ).
Avapritinib ha un profilo di sicurezza gestibile e un'attività antitumorale preliminare nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali con mutazione PDGFRA D842V in fase avanzata. ( Xagena2020 )
Heinrich MC et al, Lancet Oncology 2020; 21: 935-946
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